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中国分子诊断产业及发展战略研究分析

时间:2018-6-14 13:49:00   来源:仪器仪表交易网   添加人:admin

  导读:分子确诊是指运用分子生物学办法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的改变而做出确诊的技能。作为生命科学最前沿的技能,分子确诊现已广泛运用于产前筛查、流行症、肿瘤等领域。现阶段最为人们所熟知的基因测序就归于分子确诊的领域,被称为决议未来经济的 12 大推翻技能之一。

  分子确诊是个别化医学的重要组成部分,已成为体外确诊职业的首要添加动力。近年来,尽管我国的分子确诊商场规划较小,但添加敏捷。本研讨经过文献研讨、专家研讨、实地考察等办法,对我国的分子确诊职业进行商场剖析,研讨我国分子确诊职业的现状及特征,理清该工业在立异、工业转化及相关方针法规上面对的机会和应战,提出战胜现有办理体制制约的对策主张,对推进工业健康开展具有重要的含义。

  一、分子确诊工业及其开展战略研讨的含义

  分子确诊技能介绍

  1999年11月,美国研讨病理学学会和分子病理学会联合创刊出书了《TheJournalofMolecularDiagnostics》,标志着分子确诊学时代的到来。

  分子确诊学是以分子生物学理论为根底,运用分子生物学的技能和办法来研讨人体内源性或外源性生物大分子结构或表达调控的改变,为疾病的防止、确诊、医治供给信息和依据。回忆分子确诊学近20年的开展进程,能够分为以下3个阶段。

  运用核酸分子杂交技能对遗传病进行基因确诊。

  聚合酶链式反应技能的发生推进了分子确诊技能的快速开展,特别是实时定量PCR技能的遍及和运用。

  诞生了一批以生物芯片技能为代表的高通量检测技能。该技能突破了传统的检测办法瓶颈,具有样品处理才能强、通量高、集成度高、可自动化等特征,成为分子确诊技能领域的新生力气。生物芯片技能包含微阵列芯片和微流控芯片,剖析方针能够是基因、蛋白,也能够是细胞、安排等,具有宽广的运用远景和商业价值。

  现在,脱氧核糖核酸分子杂交、PCR技能仍是分子确诊领域的常用办法,但对基因进行阵列杂交剖析的基因芯片和选用微流控芯片的二代测序等技能正在迅猛兴起,引人注重。

  分子确诊工业开展的战略研讨含义

  现代医学正阅历着从规范化医学向个别化医学的改变。个别化医学是一种新式的医学形式,首要从基因层面对疾病进行预警、确诊、预后点评和用药辅导,以抵达精确确诊和有用医治的意图。分子确诊是个别化医学的重要组成部分,分子确诊技能的不断开展,正在使国人从注重疾病诊治向注重生命全进程的健康监测搬运:重防止、治未病,进步我国全体人口的健康水平,含义深远。2015年,时任美国总统的奥巴马先生在国情咨文中宣告发动2.15亿美元的精准医学方案,使得精准医学成为全球注重和热议的焦点,精准医学的中心思维是充分考虑个别在基因、环境和生活办法上的差异,进步疾病防治的有用性,而分子确诊是精准医学实践中不可或缺的一个重要手法。

  依据运用老练度和商场接受度而言,分子确诊的运用领域首要包含:①感染性疾病及耐药的快速、活络确诊;②运用于生殖健康的遗传病检测;③肿瘤的前期确诊、分子分型及靶向医治;④药物基因组学。

  二、分子确诊工业国内外研讨现状

  全球分子确诊商场开展敏捷

  体外确诊是指运用医疗仪器和试剂等来检测人体的血液、尿液、粪便、安排和其他体液等标本,以抵达检测疾病、感染等状况的意图。美国联合商场研讨安排关于体外确诊的陈述指出,全球体外确诊商场在2013年的价值为533亿美元,估计2018年可抵达588亿美元,2020年可抵达747亿美元。美国是全球体外确诊的立异中心和最大的需求商场,每年仍坚持3%~5%的年度复合添加率,2020年将抵达301亿美元。亚洲则具有最快的添加速度,CAGR可达7.49%。

  在体外确诊职业许多的细分商场中,分子确诊的体现最为杰出,被认为是体外确诊职业的首要添加动力。分子确诊占体外确诊的份额现已从1995年的2%添加到了2012年的11%。1995年,全球从事分子确诊产品的公司仅有100家,跟着分子确诊商场的敏捷开展,这一数字已添加至2010年的500多家。较为闻名的公司包含技能供给商热电公司现为赛默飞世尔科技公司、德国西门子股份公司等;药品出产商罗氏公司、拜耳集团、雅培制药有限公司等,商场会集度均较高。

  我国分子确诊开展速度高于全球,商场远景宽广

  我国的分子确诊技能在20世纪六七十年代开端萌发,80年代出现依据核酸探针的放射性核素符号、点杂交、Southern印迹杂交和限制性片段长度多态性连锁剖析等各种技能,90年代跟着PCR技能的推行和运用,分子确诊技能在我国得到了较快开展,开端进入临床实验室。

  2013年,全球的体外确诊商场规划达533亿美元,而我国的体外确诊商场规划大约为200亿元人民币。在体外确诊职业的各个子职业中,生化确诊技能现已老练,国产替代基本完结,年添加率在10%以下;最先进的免疫确诊技能在化学发光等领域,职业添加率在15%~20%;即时查验因其便利、便利、经济的长处,添加率抵达24%左右;而分子确诊现在处于成长期,成为IVD职业添加最快的细分子职业,年添加率高达约30%,如图1所示,是全球年均添加速度的2倍。尽管我国的分子确诊商场规划较小,但添加敏捷,商场规划从2010年的16.5亿元添加至2014年的约45.9亿元,复合添加率达29.1%,占IVD商场的份额从2010年的11%添加至2014年的15%,分子确诊商场添加率高于IVD全体添加率。

  经过20多年的开展,我国的分子确诊职业现已具有工业规划开展条件。现在,从事分子确诊相关产品研讨和开发的企业和安排有150多家,其间比较有特征的分子确诊企业包含博奥生物集团有限公司、达安基因股份有限公司、联合基因科技集团、华大基因等。

  与全球分子确诊商场相似,PCR也是国内分子确诊最老练的技能,占有最大的商场份额。基因芯片技能和微流控芯片二代测序技能逐渐走上舞台,具有很好的开展远景。

  体外确诊新技能层出不穷、开展迅猛

  尽管被商场认可且相对老练的技能仍以PCR为主,体外确诊领域已发生了一系列新的技能,作为未来进入临床转化的储藏力气,潜力十足。

  1.PCR技能不断立异经过数年的开展,人们已在惯例PCR的根底上衍生出了多重PCR、巢式PCR、反转录PCR和实时荧光定量PCR和数字PCR等多种技能。反转录PCR使分子确诊不再限制于DNA水平,而能够在核糖核酸水平检测缺点基因,关于一些以RNA作为遗传物质的病毒等病原体的检测愈加便利。现在运用最广泛的实时荧光定量PCR技能在核酸扩增的一起参加了特异性荧光探针,可实时监测扩增进程,完结了定量检测。

  数字PCR是依据单分子PCR办法对DNA进行肯定定量的东西,凭借微流控技能将大量稀释后的DNA涣散至微反应器中,每个反应器的DNA模板数量少于等于1个。经过PCR后,对每个微反应孔的荧光信号进行检测,有靶序列模板的孔会宣告荧光,没有靶序列模板的孔没有荧光,以此计算原始溶液中待测核酸的浓度。Quantalife公司研发的微滴式数字PCR仪器,现在已被用于微量病原微生物检测、单细胞基因表达检测等多个领域。

  2.非核酸类检测技能取得开展除了对核酸的直接检测,对蛋白质等非核酸物质的检测也是分子确诊的重要内容之一。蛋白芯片能够极大地进步蛋白检测的通量,其基本原理是将蛋白质有序地固定于载玻片等固相介质上,然后用荧光符号的抗体与芯片效果,抗体上的荧光指示对应的蛋白质及其表达量,能够完结高通量的蛋白检测。

  3.测序技能方兴未已

  测序反应是能够直接取得核酸序列的仅有手法,是分子确诊技能的一项重要分支。1977年Sanger创造的末端中止法是最为经典的第一代测序技能,现在仍是取得核酸序列信息的最常用的办法。200年454LifeSciences公司首要推出了依据焦磷酸测序的高通量基因组测序体系,创始了第二代测序的先河。与第一代测序技能不同,第二代测序技能是边组成边测序:经过DNA片段化后构成DNA文库,文库与载体交联后扩增,在载体上边组成边测序。二代测序使基因测序的通量敏捷扩展,可一次完结对海量数据的检测,也称为深度测序或下一代测序。经过10多年的开展,二代测序日趋老练并开端商业化,常见的途径包含Roche454、IlluminaSolexa、ABISOLID和LifeIonTorrent等,现在Roche454和ABISOLID现已逐渐被挑选。在对病原微生物进行宏基因组判定、剖析母亲血液中胎儿的DNA信息进行产前确诊、制作药物基因组图谱辅导个别化用药等方面现已取得了突破。跟着二代测序逐渐遍及而发生的海量数据,也对后续的生物信息学开展提出了新的要求。

  在第二代测序不断完善和广泛运用的一起,以单分子DNA测序为特征的第三代测序技能应运而生。2008年,HelicoBioScience公司首要报导了依据全内反射显微镜的单分子测序技能,现在现已成功推出第三代测序仪PacbioRSⅡ和PacbioSequel。之后又出现了PacificBioSciences公司开发的单分子实时技能以及OxordNanoporeTechnologies公司的纳米孔技能。这些技能未来也可能成为分子确诊的生力军。

  4.POCT继续开展

  POCT和分子确诊是体外确诊职业添加最快的两个细分领域。POCT产品有三个特征:检测时间短,检测空间灵活,检测操作者能够对错专业人员,乃至是被检方针自己。POCT途径的开展方针是将多进程的检测彻底整合到一个别系,用户只需求参加样品,体系就能够全自动化地完结剩余一切进程,完结“样品进,成果出”,而POCT发生的终端数据经过传输抵达医疗安排,能够对被检人员供给长途医疗效劳。

  5.分子成像技能逐渐老练

  现在咱们常说的分子确诊是指“体外确诊”,即从待测者身上采纳样本后在体外进行检测。近年来医学印象技能的开展使“体内”分子确诊成为可能,即体内分子成像。分子成像能够使细胞功能可视化,而且能在生物活体内部无创地盯梢分子进程,关于许多疾病特别是对肿瘤的前期确诊、分型、药物靶点检测、预后点评具有重要含义。分子成像的关键在于分子探针技能、体系丈量技能及数据剖析与处理三个方面,而多模态分子成像是未来的开展方向。Su等运用亲和体润饰铜符号的异质纳米复相结构资料金–铁氧化物靶向表皮生长因子受体,凭借正电子发射计算机断层显像、磁共振成像、光学三模态成像从不同层面对EGFR进行可视化研讨,能够更灵敏地检测EGFR的表达。尽管分子成像在一些癌症的诊疗领域现已取得了必定的研讨成果,可是其临床运用大多以失败告终,这与癌症的高异质性、杂乱的微环境、特别的解剖学特征等有关。因而,分子印象学的广泛运用任重而道远。

  国家方针支撑及商场环境

  近些年来,我国的基因组学的相关工业监管环境阅历了改变宽松放任期—中止期—部分放行期—鼓舞开展期。

  体外确诊是“十三五规划”的重要开展领域,监管部门对职业全体出现逐渐铺开和支撑的情绪,这给体外确诊职业带来了难得的开展机会。

  跟着医保控费的压力增大,医院收入来历将从药品逐渐向医疗效劳搬运,体外确诊包含分子确诊的职业位置将逐渐进步。一起,2016年1月5日国务院印发《关于施行全面两孩方针变革完善方案生育效劳办理的决议》,二胎方针落地,仅无创产前筛查领域,每年新增的筛查量估计就将带来7亿元的商场收入。别的,跟着我国医疗变革的深入,居民健康认识日益增强,也给分子确诊商场带来机会。

  分子确诊细分商场剖析

  依据其老练度和商场接受度,分子确诊技能首要运用于四个方面:感染性疾病、遗传病、肿瘤和药物基因组学检测。

  现在运用最广泛的分子确诊仍会集在感染性疾病的快速、精确确诊,最常见的分子确诊项目仍然是细菌或病毒感染性疾病检测。但是技能的革新和商场的开展使分子确诊技能的运用领域拓展至疾病易感性检测、肿瘤前期确诊、肿瘤个性化医治和预后点评、药物基因组学检测、出世缺点检测和司法判定等领域。商场容量的急剧扩增使得分子确诊商场平均每年的收入添加逾越30%,某些新式领域增幅更大,乃至可逾越80%。分子确诊的消费者包含个别终端用户、医院、独立医学实验室、体检中心等,分子确诊技能首要分为核酸扩增技能、原位杂交技能、基因芯片及二代高通量基因测序四大类。定量PCR是运用最广泛的分子确诊技能,占有最大的商场份额。基因芯片和微流控芯片二代测序正在高速开展并不断占有商场份额。我国的生物芯片尽管起步比国外晚,但却是世界上同意生物芯片进入临床最早和最多的国家。

  我国生物芯片职业剖析

  依据猜测,全球生物芯片商场在2015年已达76.3亿美元,并将在2016―2020年坚持18.4%的年均复合添加率,于2020年抵达177.5亿美元的高位。2008年我国生物芯片商场规划逾越职业预期抵达1亿美元,估计到2020年将抵达9亿美元的规划。与分子确诊全体局势共同,北美区域也是生物芯片最大的细分商场,而亚太区域现已成为添加最快的细分商场。

  我国生物芯片职业开展迅猛。科学技能部公布的《“十二五”生物技能开展规划》中清晰提出:研发具有自主常识产权且具有商场远景的临床检测及卫生防疫用基因芯片、蛋白芯片及芯片实验室产品。2011年,卫生部宣告将基因芯片确诊技能的办理类别由第三类医疗技能调整为第二类,确认了其活络性和精确性较高、检测快速简便等长处,然后大大进步了其在临床上推行运用的速度。

  我国具有相关生物芯片产品的企业中,达安基因股份有限公司为上市公司,市值180亿元左右;未上市的企业中,博奥生物集团估值达200亿元,不只远远逾越其他生物芯片相关企业,在整个基因检测职业中也居于首位。紧随其后的有华大基因,贝瑞和康生物技能股份有限公司等。

  自1998年以来,我国高等院校、企业、科研安排等单位和少数外国安排在生物芯片领域共请求创造专利2300余项,阅历了1998—2001年的起步期,2002—2008年的徜徉期和2009年之后的快速添加期。可见我国生物芯片职业现已具有较高的技能专业水平,一起也具有继续立异的动力。

  到2016年12月初,在国家食品药品监督办理总局同意的医疗器械产品注册证书中,尚在有用期内的生物芯片产品类证书有72个,比较2008年末的缺少20个有了较大添加。在注册产品总量进步的一起,以2012―2013年为分水岭,试剂类产品的数量逾越了仪器产品的数量。在体外确诊商场的老练领域如免疫确诊、生化剖析等细分商场,往往一台仪器上能够配套运用十几种乃至数十种试剂产品;因而生物芯片试剂类产品数量逾越仪器产品的数量这一转机标志着生物芯片技能在临床确诊商场上现已进入快速添加、发育老练的阶段。

  生物芯片工业化开展的各个细分商场都在蓬勃开展。在微阵列芯片和微流控芯片两大途径技能的支撑下,全自动的流程配套使得生物芯片技能对工业转化及临床运用越来越友爱。染色体反常检测、先天性基因缺点筛查、病原体鉴别确诊等芯片引领着临床检测细分商场的开展;在肿瘤前期确诊、预后点评和个别化用药等转化医学领域中生物芯片技能的运用方兴未已。个别遗传检测有望将生物芯片运用商场扩展到“上医治未病”的领域。在新药研发方面,蛋白微阵列芯片的高内在挑选验证技能为抗体药物的高速添加供给了支撑,依据微流控芯片的器官芯片为新药研发完结“个别化”奠定了根底。在“民以食为天”的食品卫生和农业生物技能等联系国计民生的根底性职业,生物芯片技能的运用也在逐渐推行。

  三、分子确诊工业存在的问题与应战

  我国分子确诊的商场添加速度很快,跨国公司对我国商场趋之若鹜,外资企业正在赢取先发优势

  在我国这样的新式商场上,分子确诊商场的快速添加令出资者趋之若鹜,大批外资企业纷繁进入。2012年1月17日,LifeTechnologies公司和达安基因股份有限公司签定协作协议,在我国树立体外确诊技能合资企业——Life–达安确诊,致力于推进遗传性疾病、癌症和感染性疾病的体外确诊剖析。一起罗氏公司、美国伯乐公司、凯杰生物技能有限公司、Illumina、PacificBio等国外企业纷繁以各种办法进入和参加我国分子确诊商场,赢取先发优势,对国内现有的分子确诊企业的开展构成了严峻冲击。面对外资一再布局国内分子确诊商场的急迫局势,我国有必要尽快进行战略研讨和布局。

  分子确诊的开展易受监管准则的制约,在探索中逐渐开展

  分子确诊商场的监管力度远高于其他细分商场,绝大部分产品归于三类产品,各细分领域的添加空间受方针影响较大,比如2010年国家卫生和方案生育委员会公布的有关血站的核酸筛查试点及推行作业,2014年国家食品药品监督办理总局与国家卫生和方案生育委员会办公厅紧迫叫停基因测序相关产品和技能在临床医学上的运用等。但全体趋势是监管保守,逐渐铺开,国家持活跃情绪推进。因而分子确诊细分领域的龙头公司,因为其产品老练,途径完善,具有技能和数据储藏,将会是未来最大的受益者。

  面对临床上基因检测技能越来越多的运用,怎么解读给出临床辅导定见成为医务作业者的巨大应战

  依据牢靠的测序途径,经过优化测序办法和生物信息剖析办法,咱们能够在实验室轻松完结对人类全外显子、乃至全基因组的测序,取得海量的遗传信息。但是,怎么解读这些杂乱信息,给出合理的临床辅导定见将成为医务作业者下一步所面对的巨大应战。

  工业开展方针环境需进一步加强和变革

  在我国,体外确诊工业的健康开展离不开国家方针的支撑。2006年3月,国家开展和变革委员会发布了“高技能工业化演示工程”,初次将确诊试剂立为专项。2010年10月,《国务院关于加速培育和开展战略性新式工业的决议》公布,进一步提出要大力推进确诊试剂和确诊仪器的研发。现在需求加强和变革的是:①我国医疗卫生体制变革的方向还有待清晰、细化,政府投标收购准则需求进一步完善;②社会医疗保险及商业医疗保险能否承当分子确诊的费用,在很大程度上影响着分子确诊产品的立异和工业链的拓展。当前的报销方针仍限制在疾病的惯例确诊上,关于绝大部分的分子确诊立异产品并不支撑,不利于分子确诊工业的立异和开展。

  工业开展本身面对的应战

  现在,我国本乡的体外确诊企业规划遍及比较小,年销售额逾越或挨近10亿元的寥寥无几,销售额逾越1亿元的不逾越10家,未来应注重工业集群化的开展形式。别的,企业的常识产权认识还有待进步,我国真正在工业上游具有的根底专利很少。

  分子确诊工业首要的商场应战

  工业方针危险:未来,国家可能还会对分子确诊的相关方针进行调整,随之对整个职业构成影响。

  医保方针的影响:分子确诊商场的拓展和新产品的推出很大程度上受医保及商业医疗保险支撑程度的影响。现在的医疗保险更多地是支撑已发生疾病的医治,而对疾病的前期确诊和猜测缺少支撑,因而限制了分子确诊产品的推行。

  产品或技能被挑选的危险:当前基因芯片、微流控芯片测序等技能是实时荧光定量PCR检测技能的潜在竞赛技能,可能在将来替代现有技能。

  新产品和技能开发方面的危险:分子确诊职业的特征是高危险、高产出,对企业的研发才能要求较高,假如本乡公司的研发才能不能满意商场需求,就会面对新产品的商场竞赛力缺少,难以抵御国外企业的竞赛而被商场挑选的危险。

  分子确诊职业的门槛之一是特定常识产权和非专利技能,而我国对常识产权的维护力度不行,因而,企业需求承当把握中心技能的人才流失及中心技能泄密的危险。

  国家监管问题

  国家对部分产品,尤其是对确诊试剂产品和第三方效劳的过度监管,会给供需双方带来许多问题,构成瓶颈。

  四、对策主张

  国家应对职业进行一致微观布局,树立国家分子确诊演示中心

  经过顶层规划拟定立异型分子确诊工业开展规划及研发战略。

  针对立异型分子确诊产品和效劳,拟定新的物价批阅、医保社保和政府收购方针。

  鼓舞并购协作构成齐备的工业链

  从分子确诊工业链剖析,现在国内供给试剂盒和仪器产品以及供给分子确诊检测效劳的公司许多,而原资料和高端仪器的研发和出产的公司较少。不同工业链环节的公司可采纳差异化开展战略。

  上游的试剂供货商和中游的仪器产品供货商能够注重产品布局,进步企业本身的研发才能;途径型公司可整合途径,一起向下流效劳延伸;下流的独立确诊实验室可考虑添加特检项目所占份额,并加强与医疗安排的协作。此外,企业应考虑拓展效劳领域至检测数据剖析等,现在有才能供给并布局数据剖析效劳的企业相对较少,因而先发者将占有优势。

  完善国家分子确诊相关工业方针

  1.培育立异型领军企业在资源有限的状况下,应会集资源,要点扶持2~4家能够与外资企业抗衡的领军企业,充分发挥领军企业的带头效果,树立职业模范。

  2.优化资源配置充分发挥国家基因检测运用演示中心的效果。

  鼓舞开展新式工业安排,其特征是依托于相关的科研院所,以商场为导向、以企业为主体。支撑树立能够开展横向协作、互为支撑、技能装备可完结同享的工业技能联盟。鼓舞树立第三方独立检测中心等公共效劳途径。对单分子测序、数字PCR、循环肿瘤细胞检测、microRNA检测等新式领域进行要点支撑。

  3.供给金融方针支撑对分子确诊技能的开发、产品研发和运用推行,树立活跃和良性的前、中、后期出资机制,树立工业引导基金,给予相关研发和出产企业必定的贷款免息方针,大力支撑常识产权典当、入股等,充分体现常识产权的价值。

  4.为国产立异分子确诊产品供给商场通道为更好地协助国产立异分子确诊产品战胜在商场推行环节存在的妨碍,一是修订投标评分表,弱化立异产品的商场占有率、用户反馈、产品牢靠性等评分指标,并直接给予立异产品恰当的加分;二是针对医疗安排运用国产立异设备可能承当更大的危险问题,主张政府给予特别方针,如在收购、运用医保中鼓舞选用国产产品,支撑各级医疗安排优先收购国产立异产品。

  5.进步监管水平敏捷扩展和加强产品评定和监管队伍建设,进步评定和监管水平,加速立异产品的批阅程序。

  注重常识产权准则及战略

  将专利维护与对外贸易方针相联系,将专利维护作为贸易谈判的非关税妨碍的重要一环。

  经过立法,在一些没有遭到法律维护的高技能领域树立专利维护等。

  加速树立严厉有用的规范检测手法与严厉的检查办理准则

  主张在国家层面创立一批世界认可的具有能够对分子确诊产品进行生物学点评、通用安全要求测评和认证资质的实验室或安排,树立严厉的检查办理机制。

  加强对检查人员和检查专家的训练,敏捷进步检查人员和检查专家的本质和业务水平。

  主张从国家层面鼓舞第三方分子确诊临床咨询安排的树立。

  清华大学医学院医学体系生物学研讨中心谢兰,刘冉,冯娟,邢婉丽,程京

  我国工程科学

  奥咨达

  修改点评

  分子确诊是指运用分子生物学办法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的改变而做出确诊的技能。作为生命科学最前沿的技能,分子确诊现已广泛运用于产前筛查、流行症、肿瘤等领域。现阶段最为人们所熟知的基因测序就归于分子确诊的领域,被称为决议未来经济的 12 大推翻技能之一。除此以外,分子确诊还有聚合酶链式反应技能、荧光原位杂交技能以及基因芯片技能。现阶段因为国内分子确诊刚刚起步,国外巨子渗透率相对较低,而且分子确诊的技能运用相对较多且未闪现明显的干流趋势,因而国内商场极为涣散,销售额上亿的公司较少,国内优异的公司有达安、科华等。